酒精是世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）定义的1类致癌物。迄今为止，世卫组织，美国、澳大利亚、英国等国家的肿瘤相关学会，每年都在反复强调酒精对癌症高发的影响。
酒精与头颈部鳞状癌、食管鳞状癌、肝细胞癌、乳腺癌和结直肠癌的发生发展均有研究数据证实。
DNA甲基化改变是各种恶性肿瘤中最常见的事件之一，并在癌症初始、进展和复发中发挥重要作用。越来越多的证据表明，饮酒可能会导致表观遗传变化，特别是异常的DNA甲基化，这可能是酒精诱导致癌的重要因素。但是目前很少有研究分析依赖于酒精诱导的甲基组变化的常见模式。
研究者从TCGA 数据下载了有明确饮酒史的129名食管癌（ESCA）、352名头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）、118名肝细胞癌（LIHC）和102名胰腺腺癌（PAAD）患者的临床和转录组数据。甲基化数据和临床数据从基因表达综合（GEO）数据库下载。在排除无甲基化数据或基因表达数据的样本后，最终102例ESCA、328例HNSCC、117例LIHC和101例PAAD患者进行进一步分析。
酒精相关DNA甲基化模式的特征
研究者在四种癌症中鉴定了一组DMPs, ESCA中有6436个，HNSCC中有10891个，LIHC中有31620个，PAAD患者中有3592个(图1A)，并测量了每个正常染色体上高甲基化或低甲基化DMPs在该区域所有探针上的分布比例(图1B)。
考虑到每种癌症中DMPs的数量，饮酒可能会轻微影响胰腺癌的DNA甲基化改变，而肝癌则受影响更大。ESCA和PAAD的染色体甲基化状态分别为较高的高甲基化和较低甲基化，HNSCC和LIHC处于中间状态(图2A)。大多数DMPs倾向于位于非启动子区域，在CpG岛屿和公海区域的比例大致相同。
图2：在四种酒精相关癌症中研究的DMPs
同时，研究者计算了所有四种癌症中具有相同甲基化状态的DMPs，并获得了172个高甲基化和21个低甲基化PDMPs。在19号染色体上发现高甲基化PDMPs的比例最高，在8号染色体上发现的低甲基化PDMPs的比例最高（图3）。有趣的是，在9号、21号和22号染色体中没有PDMP。
综上所述，与酒精相关的异常泛癌甲基化变化更有可能在促进因子和CGI区域发挥生物效应。研究者通过调查年轻组（<65岁）和老年组（≥65岁）之间的DMPs,发现衰老对上述的发现有非常轻微的影响。
图3：高甲基化(A)和低甲基化(B) PDMPs在染色体中的比例
PDMPs调节注释基因的表达
图4：PDMP注释基因的探索
不同的通路与PDMP区域的TF基序相关
图6：TF基序富集
图7：TF:基因联合调控网络的构建
PDMPs的预后潜力
为了评估特定PDMPs的预后价值，演技者分别对每种癌症进行单变量Cox回归分析(图8A)。从中筛选了11个至少三种癌症的预后相关高甲基化的PDMPs(图8B)。11个PDMPs中有7个(63.6%)出现在启动子区域，而11个PDMPs中有10个(90.1%)出现在CGI区域，这证实了酒精相关PDMPs更容易对这些区域产生生物学效应。根据MPIs将每种癌症的患者分为低MPI组和高MPI组。Kaplan-Meier生存分析显示，高MPI组比低MPI组预后更差(图8C)。获得ROC曲线，分别计算3年OS(0.705 ~ 0.859)和5年OS(0.621 ~ 0.881)的AUC，揭示MPIs的可靠性(图8D)。
图8：PDMPs的生存分析
参考文献：
DOI: 10.3389/fgene.2023.1032683
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